科普文章

自2019年末新冠疫情爆发以来，持续性的蔓延已造成全球至少110,609,979人感染，2,452,510人死亡（截至2021年2月21日），感染规模近似大规模流感。有专家指出，新冠病毒或许会像流感一样和人类长期共存。事实上，由于流感病毒易变异，每年都会产生新的流感疫苗供人们接种。而新冠病毒与流感病毒同属RNA病毒，其变异自然受到各国重点关注。

还记得荷兰、丹麦等国水貂的大量新冠感染吗？新冠病毒不仅能在人之间传播，对某些动物也具有一定的传染能力。事实上，在丹麦的动物疫情中，科学家发现病毒在水貂中发生了不存在于人类中的突变，其中的“cluster 5”变异类型更是受到特别关注，研究表明该类型毒株对患者抗体的反应更加微弱，将有可能导致正在生产的疫苗对其失效。这种变异正是当下科学家们最担心的问题之一——新冠病毒的变异及其感染能力、致死率以及对疫苗抗性的变化。

在新冠病毒造成人的大规模感染的同时，其基因组也会随机发生各种变异。据分析，自然情况下新冠病毒大概每月产生2个单碱基的突变，其变异速度大概是流感的1/2。并且对2020年2月至5月世界各地的新冠序列分析表明，某些变异（D614G, L84S, L3606F, D448del和G392D等）随时间逐渐固定下来，其中最有代表性的是D614G[1]，自2月份以来，该变异出现的频率在世界范围内迅速升高，这种快速的固定有可能是自然选择压力作用的结果，并且引发了研究者相当程度担忧[2]。r

B.1.1.7（英国变异株）：

自2020年10月以来，英国爆发了大规模的疫情，并造成了英国多次大规模的封城。其中扮演关键角色的是名为“B.1.1.7”（VOC 202012/01或20I/501Y.V1）的变异毒株，这一毒株首次于2020年9月在英国出现，在随后英国的疫情爆发中逐渐流行并成为英国主要的新冠变异毒株[3]。截至2021年2月21日，全球已有90多个国家报告了该突变株的出现。
根据多项研究证据[4-8]，B.1.1.7的传播能力似乎比其他毒株更强。虽然具体的数字在不同研究中有一定差别，但目前来看，该变体的传播能力提高了30%到80%左右。英国新型与新兴呼吸道病毒威胁顾问小组（NERVTAG）的报告[9]中提到，有相当程度的把握B.1.1.7相比其他变体具有更强的传播能力。英国首相鲍里斯1月4日发表的讲话中也提到，该突变株的传播能力是其他毒株的50%-70%。
从基因序列上来说，B.1.1.7含有14个单碱基的非同义突变（造成氨基酸变化的突变）以及3个缺失突变（丢失若干碱基的突变），如图1所示。其中有8个突变位于S蛋白上。S蛋白也叫突触蛋白，其分布于病毒颗粒的表面，是识别信号分子、决定病毒进入宿主细胞的关键蛋白，因此其上的突变相对而言对病毒的传播具有更加重要的意义。新冠病毒同SARS一样，通过与一种名为血管紧张素转化酶2（ACE2）的蛋白结合从而进入宿主细胞。而这8个突变中，N501Y位于S蛋白与ACE2结合的关键区域——受体结合域（RBD）中，并且属于6个关键残基（即构成病毒蛋白的氨基酸）的其中一个。据研究，该突变很可能增强了RBD与ACE2的亲和性[10-13]，并且有可能与另一缺失突变69-70del（即69到70位残基的缺失）协同作用从而增强病毒的传染性[14]。目前，这些突变及其组合的作用正经历更加深入的研究。
另外，NERVTAG总结了最近的几份研究，这些研究显示B.1.1.7相比其他毒株加重了疾病的程度。报告中总结道，有4-5成的把握认为B.1.1.7突变株造成了疾病的加重。值得注意的是，虽然突变株可能造成死亡率的上升，目前新冠死亡率仍旧较低。并且随着数据的积累，我们对于突变株的认知也会变得更加清晰。

B.1.351（南非变异株）

另一种突变株B.1.351（20H/501Y.V2）最早于2020年8月初左右出现于南非的纳尔逊-曼德拉湾，当时正值南非的第一波大规模疫情之后。该变体从东开普省迅速传播，并在随后的第二波疫情中取代其他谱系成为东开普省、西开普省的主要毒株（图2）。

这一快速的取代暗示该变体可能具有更强的传染性。虽然证据支持不如英国变体那样充分，但初步研究显示，该变体的传播能力似乎比前期的毒株上升了50%左右[17]。纵使如此，目前并未发现B.1.351造成了疾病的加重。

B.1.351的S蛋白含有8个非同义突变，其中3个（K417N, E484K 和 N501Y）位于受体结合域，可能发挥生物学功能。值得注意的是，其中的N501Y也属于B.1.1.7变体，并且分析显示其与E484K以及RBD之外的L18、D80、D215位点均表现出了正向选择的痕迹，进一步暗示其功能[16]。

更加值得担心的是，B.1.351变体含有的E484K突变或许会使得某些中和抗体对其的中和活性下降。这意味着某些以S蛋白为靶点的疫苗不得不考虑效力下降的问题。美国疫苗研发公司Novavax提供的数据表明，其实验性疫苗虽然对B.1.1.7变异株有超过85%的有效性，但对B.1.351却只有不到50%[18]。强生公司的一次接种疫苗的三期综合试验结果显示其具有对新冠的广泛有效性，但对南非变体也表现出了相似的效力下降（图3）。此外，目前尚未有明确证据表明B.1.351会造成疾病的加重。

P.1（巴西变异株）

第三个备受关注的突变株P.1（B.1.1.28.1或20J/501Y.V3）最早于2021年1月初在日本东京羽田机场的4位从巴西亚马孙州出发的旅客检测到，并在随后对于巴西玛瑙斯市的新冠样本研究中证实了从玛瑙斯到东京的传播方向。截至目前（2月21日），该突变株已经在多达20个国家被发现。

和与其关系最近的非P.1序列（EPI_ISL_722052）相比，该突变株含有17个特异的氨基酸突变，4个同义突变，3个缺失以及1个4碱基的插入。其中位于S蛋白受体结合域的E484K、N501Y和K417T突变在对此前的南非以及英国突变株的分析中都显示出生物学效应，暗示该突变株在传播能力等方面可能存在的风险。在去年12月15日至23日搜集的31例新冠阳性样本中，42%（13例）属于P.1；而在今年1月1日至9日的48例样本中，有85.4%（41例）属于P.1。根据巴西国立研究机构奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会的研究员Felipe Naveca对亚马孙州新冠病例的研究，P.1突变株的流行率从去年12月份的51%，已经上升至91%（截至1月13日）。虽然该毒株的传播能力、致病性及致死率还有待研究，但其在亚马孙州大规模疫情中的流行足以让人担忧。

另外，有证据[19]表明S蛋白上的突变会使中和抗体对病毒的中和活性降低，从而可能会导致疫苗效力下降以及二次感染的情况。在玛瑙斯市的P.1病例中，已经出现了这样的二次感染的患者。

A.23.1（乌干达变异株）

乌干达位于非洲中东部，横跨赤道。自2020年3月以来开始出现新冠病例。起初这些病例大多来自国际航班，而自3月底该国关闭旅行航班以来，从周边国家进入的卡车司机成为了乌干达疫情新的来源之一。从2020年8月开始，该地疫情几乎都来自社区内传播，并且集中于首都坎帕拉地区。

一直到2020年的10月份，坎帕拉的新冠病例大多都属于B谱系。然而令人意外的是，到了12月底，A谱系已经占到了绝大多数（图4）。

从疫情形势上看，出现于乌干达的A谱系毒株似乎能够造成严重的病况，而通常这种谱系难以流行起来，这与广泛流行于英国、美国等地的B谱系相区别。从序列上看，A.23毒株具有突触蛋白上的三个突变F157L、V367F和Q613H，以及nsp6蛋白, ORF8蛋白以及ORF9蛋白上的多个氨基酸的突变，A.23.1毒株在此基础之上又多出了突触蛋白上的R102I和P681R突变。其中的V367F突变被指可能增加病毒的感染能力[21, 22]同时增强对单克隆抗体及康复者血清的敏感性[23]；Q613H推测可能和B.1谱系的D614G突变具有类似的作用。其他的突变也有一些功能相关的研究，并有待深入。

虽然4种突变株B.1.1.7、B.1.351、P.1和A.23.1很可能完全独立地发展而来，但是它们的某些突变位点却表现出进化上的收敛。例如B.1.1.7、B.1.351、P.1三种毒株共同具有N501Y和ORF1ab上的一个缺失突变（del11288-11296）。A.23.1虽然不具有此缺失，但其L98F、M86l、M183I突变与del11288-11296推测具有位置上的关联[20, 24]。除此之外B.1.351与P.1还共同具有K417N/T, E484K两个关键位点的突变。加上伴随每种突变株出现的大量流行现象，使得各国对新冠变异株高度重视。英美等国相继采取措施，防止更大范围的疫情传播，严密监控变异毒株的扩散以及对变异毒株的各项生物学性质进行实验及测定。目前，我国虽出现了几例境外输入的变异株病例，但并未表现出更多的传播。并且根据在严密的监控下，变异毒株的流行风险尚较低。

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